- Bassa Statura
- Ritardo puberale
- Ipogonadismo
LA BASSA STATURA
La frequenza di bassa statura è elevata in tutte le patologie croniche.
Nei soggetti con talassemia varia dal 30 al 60% (tabella) ed è in rapporto al regime trasfusionale, alla compliance alla terapia chelante, all'epatopatia cronica HCV correlata ed alla associazione con altre complicanze endocrine (tabella).
CAUSE DI BASSA STATURA NELLA TALASSEMIA: - Fattori genetici
- Anemia cronica
- Ipersplenismo
- Disordini endocrini secondari alla emosiderosi (ipotiroidismo, ipogonadismo, deficit GH)
- Epatopatia cronica
- "Tossicità" da DFX
- Deficit da zinco
Nei soggetti con talassemia, molto spesso la crescita è normale fino all’età di 9–10 anni epoca in cui e possibile osservare un progressivo rallentamento della velocità di crescita/staturale anno (figura).
In una normale curva di crescita possiamo identificare 3 fasi, che vengono illustrate nella figura riportata in basso. La prima fase (fino a 2 anni) è principalmente influenzata dalla nutrizione, la fase successiva dalla funzionalità tiroidea e secrezione dell'ormone della crescita (GH). L'ultima fase dal GH ed aumento degli steroidi sessuali.
La monitorizzazione dei processi di accrescimento e sviluppo rappresenta un indicatore ottimale per la valutazione delle condizioni di salute di un individuo.Nella figura in basso viene riportata la velocità di crescita staturale/anno dalla nascita alla pubertà, come si può vedere la crescita staturale aumenta in misura consistente durante la pubertà.
Ne deriva che i soggetti con un importante ritardo puberale od ipogonadismo (figura) presentano un marcato deficit staturale.
Valutazioni diagnostiche
L’inquadramento diagnostico della bassa statura prevede innanzitutto la misurazione, regolare ed accurata, della statura in posizione eretta e seduta e dello stadio puberale, ad intervalli di sei mesi (Figura).
La corretta posizione che il paziente deve assumere durante la misurazione della statura in piedi viene illustrata nella figura in basso.
Il protocollo diagnostico utilizzato nei soggetti con:
- Altezza inferiore al terzo centile
- Altezza sotto del target genetico
- Perdita di centile
- VC < 25° centile
viene presentato nelle successive 2 tabelle.
DIAGNOSTICA DI PRIMO LIVELLO
- Valutazione dei parametri trasfusionali
- Valutazione dei depositi di ferro
- Valutazione della dose del chelante
- Valutazione della epatopatia
La disfunzione della secrezione del GH è stata documentata a vari livelli:
1. DISORDERS OF GH-SECRETION
- Neo cortical dysfunction-neurosecretory dysfunction
- Hypothalamic GHD
- Pituitary GHD
2. DISORDERS OF POST GH-SECRETION
- Defective IGF synthesis-damage at site of IGF product;
- GH resistance,
con una prevalenza che varia nelle diverse casistiche, come si può vedere nelle tabelle riportate in basso.
Il deficit di GH è stato documentato non solo durante l'età evolutiva ma anche nell'età adulta (tabella in alto).
Trattamento
Una flow chart per la prevenzione ed il trattamento dei disturbi della crescita nei soggetti con talassemia viene riportata in basso.
RITARDO PUBERALE ED IPOGONADISMO
Il ritardo puberale è caratterizzato dall’assenza dei segni iniziali di maturazione puberale a 13 anni per le femmine e 14 anni per i maschi (Figura).
L’ipogonadismo si caratterizza nei nei maschi con l'assenza dell' aumento del volume testicolare (meno di 4 ml, figura), e nelle femmine dall'assenza di sviluppo mammario, all’eta di 16 anni.
L’arresto della pubertà è una complicanza relativamente comune nei pazienti con talassemia major che hanno un accumulo di ferro moderato/grave ed è caratterizzato dall’assenza dei segni di progressione puberale e dello scatto di crescita staturale (figura).
In questi casi, il volume testicolare si arresta a 6-8 ml e lo sviluppo mammario ad una fase iniziale-intermedia di pubertà, secondo la stadiazione di Tanner (tabella).
Le cause dell' ipogonadismo sono prevalentemente legate all'accumulo di ferro nella ipofisi e nelle gonadi (figura).
Un studio di Behoul e coll. ha documentato che il danno endocrino è più frequente nei soggetti con livelli di ferritina superiori a 2.500 ng/ml rispetto ai soggetti con valori inferiori a 1.000 ng/ml (figura).
Le valutazioni diagnostiche nei soggetti con ritardo od arresto nella progressione dello sviluppo puberale vengono riassunte di seguito.
DIAGNOSTICA DI PRIMO LIVELLO PER IL RITARDO PUBERALE/IPOGONADISMO
- Valutazione ematologica, di laboratorio, dei depositi di ferro, delle complicanze associate (endocrine, cardiache, epatiche);
- LH, FSH, 17β estradiolo, testosterone, FT4, TSH, PRL;
- Ecografia pelvica;
- Rx mano per valutazione età ossea.
Le indagini diagnostiche di II livello prevedono:
- La funzionalità dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonade (Gn-RH) per il dosaggio dell’ormone luteinizzante (LH) e follicolo-stimolante (FSH)
- La RM della regione ipotalamo ipofisi
- In casi selezionati, il test di stimolazione per lo studio della secrezione dell'ormone della crescita (GH).
Trattamento
Il trattamento del ritardo o dell’arresto della pubertà, e dell’ipogonadismo ipogonadotropo dipende da vari fattori: età, gravità del sovraccarico di ferro, entità del danno dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, associazione con una malattia cronica epatica, e presenza di problemi psicologici correlati all’ipogonadismo. Nelle femmine, la terapia consiste nella somministrazione di etinil-estradiolo, per os (2,5–5 µg/die) o via transdermica, per 6 mesi, seguita da un’ulteriore valutazione ormonale. Se la pubertà non si verifica spontaneamente entro 6 mesi dall’interruzione del trattamento, si reintroducono gli estrogeni con dosaggi gradualmente crescenti per altri 12 mesi. Nel ritardo puberale dei maschi, viene consigliato il testosterone-depot a basso dosaggio (25 mg intramuscolo, al mese), per sei mesi. Successivamente è opportuna una rivalutazione ormonale. Nei pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo, la terapia può essere continuata con 50 mg al mese. La dose virilizzante corrisponde a 75–100 mg di testosterone-depot, ogni 10-15 giorni, per via intramuscolare. Lo stesso risultato si ottiene con l'impiego del testosterone gel, per uso topico.Nell’arresto della pubertà il trattamento consiste nell’uso degli esteri di testosterone per via intramuscolare o gel, come proposto per la pubertà ritardata e per l’ipogonadismo-ipogonadotropo.
