Scopo e sviluppi del Progetto Equality: Le Talassemie

  • Introduzione
  • Gli scopi e gli attori del progetto Equality
  • Lo sviluppo del progetto Equality
 

Le talassemie

 

INTRODUZIONE

Le β-talassemie sono emoglobinopatie secondarie a difetto di sintesi delle catene β. Quest’ultima può essere soltanto ridotta (β+-talassemia) o assente (β0-talassemia); nell’ambito di queste due entità si riconoscono diverse forme cliniche che riflettono diversi tipi di lesioni dei geni β-globinici. Dal momento che le alterazioni genetiche sono eterogenee, nell’ambito di questa forma di talassemia vi può essere un certo grado di variabilità nell’espressione clinica. Si distinguono almeno tre categorie genotipiche: le forme β00, β0+ e le forme β++. La diminuita sintesi di una delle catene globiniche determina la ridotta formazione di emoglobina, con conseguente marcata anemia microcitica ipocromica. Le restanti catene globiniche, non potendosi appaiare normalmente a formare emoglobina nella sua configurazione tetramerica, tendono a precipitare nella cellula oppure tendono ad aggregarsi spontaneamente dando luogo a tetrametri anomali (Figura).
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Le β-talassemie sono diffuse soprattutto nelle popolazioni di origine mediterranea, africana e asiatica, situate in una fascia tropicale e subtropicale estesa dal Mediterraneo al sud-est Asiatico (Figura; in giallo le aree geografiche dopo le immigrazioni). Nel nostro Paese circa 5.500 pazienti sono affetti da β talassemia major. 

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Dal punto di vista clinico si distinguono forme di diversa gravità, denominate talassemia minor, intermedia e major. Lo stato eterozigote della β-talassemia, definito anche talassemia minor o minima, o microcitemia costituzionale, o stato di portatore asintomatico di β-talassemia. Il termine talassemia intermedia non si riferisce al genotipo ma al quadro clinico che è di gravità intermedia tra la forma major e la forma minor di talassemia.I genotipi responsabili di questa forma sono l’eterozigosi per il gene della β0-talassemia a cui vanno aggiunte alcune situazioni di doppia eterozigosi come quella per la β e δ-β-talassemia e quella per la β-talassemia e la persistenza ereditaria di emoglobina fetale. La β-talassemia omozigote o major, è la forma più grave di anemia emolitica congenita.I mezzi terapeutici oggi a nostra disposizione (terapia trasfusionale e chelante del ferro) hanno contribuito non solo a determinare il prolungamento e il miglioramento della qualità di vita dei pazienti ma anche ad eliminare o quasi le manifestazioni un tempo tipiche della malattia (Figura). 

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Negli ultimi due decenni la corretta applicazione della terapia trasfusionale e ferrochelante ha determinato un aumento della sopravvivenza e il miglioramento della qualità di vita dei pazienti affetti da talassemia major. D’altro canto, parallelamente sono emerse patologie secondarie che a lungo termine possono modificare la loro aspettativa e qualità di vita. Le epatopatie, le cardiopatie e le endocrinopatie sono alcune tra le più frequenti complicanze che si riscontrano in questi pazienti (Figura).La maggior parte delle alterazioni endocrine riscontrabili, possono essere ricondotte al sovraccarico di ferro (Figura modificata da: Modell B, Mathews R. BirthDefects Orig Artic Ser. 1976; 12:13).

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GLI OBIETTIVI DEL PROGETTO EQUALITY

Il progetto ha lo scopo di fornire una guida per la diagnosi e terapia delle complicanze endocrine nella talassemia e di formare specialisti esperti nel campo delle patologie secondarie all'emosiderosi. Sostanzialmente l'obiettivo primario del progetto è quello di migliorare la qualità di vita dei soggetti con talassemia. 

GLI ATTORI DEL PROGETTO EQUALITY

Il progetto Equality, approvato e sostenuto da fondi dell' Unione Europea, ha lo scopo di formare, per il 2017 e 2018, specialisti in ematologia, pediatria ed endocrinologia nel campo della diagnosi e terapia delle complicanze endocrine degli adolescenti e giovani adulti con talassemia.Il principale Coordinatore del progetto è il Prof. Dr. Duran Canatan, pediatra e genetista di Antalya (Turchia) e Presidente dell' AKHAV (Mediterranean Blood Diseases Foundation).L'Italia partecipa con il prof. Vincenzo de Sanctis, Pediatra ed Endocrinologo dell'Ospedale Privato Accreditato Quisisana di Ferrara, al progetto ed alla realizzazione del programma educazionale "Train the Trainers".Il terzo Partner, è la Spagna, rappresentata dal prof. Joan Lluis Vives Corrons  della "Red Blood Cell and Haematopoietic Disorders Unit-Institute for Leukaemia Research Josep Carreras della University of Barcelona (Spain) e Presidente dell'ENERCA (European Network for Rare and Congenital Anemias)

Gli altri  Partners sono il "Center for EU Projects of Governorship of Antalya (CEUPA)", la "Adem Tolunay Thalasemia Center of Antalya Training", la "Research Hospital e l'Antalya Thalassemia Association" (Alcuni attori del progetto).

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I primi due incontri si sono tenuti ad Antalia (10-13 maggio 2017) e Ferrara (11-14 settembre 2017).Dal 4 all'8 marzo del prossimo anno si terrà a Ferrara il Corso di Formazione: "Train the Trainers" che vedrà la partecipazione di Esperti dei Paesi che partecipano al progetto.L'attività formativa, che verrà svolta, sarà disponibile sul sito web di Equality con filmati e periodici aggiornamenti in lingua turca, italiano e spagnolo.È prevista anche la pubblicazione su riviste nazionali ed internazionali dei lavori scientifici e linee guida che verranno preparati dai tre Centri.Il primo lavoro, in corso di pubblicazione, porta il titolo:

"Growth Disorders and Endocrine Complications in Youth and Adults with Thalassemia: The Highlights from the International Equality Project (1st of 3 Parts)"

Autori: Vincenzo De Sanctis, Duran Canatan, Joan Lluis Corrons

 

IL TRATTAMENTO CONVENZIONALE: LA TERAPIA TRASFUSIONALE

Gli scopi delle trasfusioni includono la correzione dell’anemia, la soppressione dell’eritropoiesi e l’inibizione dell’aumentato assorbimento gastrointestinale di ferro. Il più utilizzato schema terapeutico si basa su tre elementi:
  1. mantenimento dei livelli di emoglobina entro i range di normalità, mediante adeguato regime trasfusionale, al fine di eliminare lo stimolo sul midollo osseo, controllando così la complessa patologia che deriva dalla sua iperattività.
  2. splenectomia allo scopo di impedire la distruzione eccessiva delle emazie con il conseguente aggravamento dell’anemia.
  3. rimozione dell’eccesso di ferro di origine trasfusionale con l’utilizzo di opportuni agenti chelanti.
Attualmente viene utilizzato un protocollo trasfusionale che prevede un livello di emoglobina pretrasfusionale tra 9 e 10 g/dl; questo regime sembra essere associato ad un’adeguata inibizione midollare conseguente alla riduzione di produzione di eritropoietina e ad un relativo basso accumulo di ferro per la marcata riduzione del suo assorbimento a livello intestinale. La riduzione dell’eritropoiesi inefficace determina un più lento rilascio in circolo di globuli rossi alterati che comporta un più lento incremento volumetrico della milza con ritardata insorgenza dell’ipersplenismo (Figura). 

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IL TRATTAMENTO CONVENZIONALE: LA TERAPIA CHELANTE DEL FERRO

Inevitabilmente la terapia emotrasfusionale determina un sovraccarico di ferro importante che è la causa principale di morbilità e mortalità nei pazienti talassemici.Ogni millilitro (ml) di globuli rossi contiene circa 1,16 mg di ferro. In media unʼunità di sangue contiene circa 250 ml di globuli rossi concentrati - cioè 250 x 1,16 oppure 200-290 mg di ferro. Il ferro rilasciato dalla distruzione dei globuli rossi si accumula nellʼorganismo dei pazienti politrasfusi. Infatti, un paziente che riceve 30 unità di sangue/anno accumula circa 6 g di ferro/anno (200 x 30 = 6.000 mg = 6 g), pari a circa 15-16 mg/giorno. Lʼorganismo non è in grado di eliminare una tale quantità di ferro eccedente, che quindi si deposita nei tessuti e negli organi. Se non viene effettuato un trattamento adeguato, il ferro può diventare estremamente dannoso, causando complicanze gravi (Figura). 

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 Poiché lʼorganismo non dispone di un mezzo efficace per eliminare il ferro, lʼunico modo per rimuovere il ferro in eccesso è utilizzare farmaci denominati chelanti del ferro (leganti del ferro); essi formano un composto con il ferro, che può essere escreto attraverso le urine e/o le feci.La desferrioxamina B (DFO) rappresenta il primo farmaco chelante del ferro (Tabella).La desferrioxamina è una molecola di grosse dimensioni che ha purtroppo una ridotta biodisponibilità orale e una breve emivita (20-30 minuti), con livelli plasmatici che si riducono rapidamente dopo la somministrazione. Quindi, per una copertura di 24 ore il farmaco viene somministrato attraverso una lenta infusione parenterale (con pompa sottocutanea per circa 8-12 ore), 5-7 volte alla settimana (alla dose standard di 20-60 mg/Kg/die). L'aderenza al trattamento rappresenta uno dei principali problemi per medici e pazienti (Tabella).Il deferiprone (Tabella) è stato registrato in Europa nellʼaprile 2002. Tre molecole di deferiprone si legano con un atomo di ferro e formano un complesso. Questo complesso viene eliminato con le urine, e non con le feci, come avviene con la desferrioxamina. È preparato sotto forma di compresse e, a causa delle piccole dimensioni della molecola, è assorbito rapidamente soprattutto a livello dello stomaco. Raggiunge una concentrazione elevata nel sangue 45-60 minuti dopo lʼassunzione.La capacità del deferiprone di agire come molecola di trasporto, trasferendo ferro alla deferoxamina e quindi, in via potenziale, aumentando l'escrezione totale di ferro, costituisce il razionale per l'uso in combinazione di queste due molecole.Deferasirox (Tabella) è disponibile come compressa solubile in acqua o in succo di mela o dʼarancia. Deve essere assunto almeno 30 minuti prima dei pasti, non appena dissolto. Una nuova formulazione è in corso di applicazione clinica in alcuni Centri e presto sarà disponibile nei vari Paesi.Viene somministrato alla dose di 20-40 mg/kg una volta al giorno.Deferasirox è un chelante tridentato che lega la forma ferrica di Ferro (Fe3+), sono quindi necessarie due molecole di questa sostanza per legare un atomo di Ferro (Fe 3+). Il complesso che si crea tra la molecola di ferro e quella di deferasirox viene eliminato quasi esclusivamente attraverso le feci. Il farmaco, che viene metabolizzato lentamente nel fegato, resta nel plasma per molte ore (emivita di 8-16 ore). Pertanto, una dose giornaliera può essere efficace nellʼarco di 24 ore (Tabella).La disponibilità di 3 farmaci chelanti ha portato alla possibilità di costruire la terapia del paziente modulandola sulle sue specifiche caratteristiche. Sono possibili variazioni nel tempo della terapia con passaggio da uno schema ad un altro a seconda di come evolve il quadro clinico.

PropertyDeferoxamine (DFO)Deferiprone (FP)Deferasirox
Usual  dose25-60 mg/kg/day75 mg/kg/day20-40 mg/kg/da
Routes.c., i.v.8-12 h, 5 days/weekp.o.3 times dailyp.o.once daily
Half-life20-30 min3-4 h8-16 h
ExecretionUrinary, fecalUrinaryFecal
Adverse effectsLocal reactions, ophthalmological, auditory, growth retardation, allergicGI disturbances, agranulocytosis/neutropenia, arthralgia, elevated liver enzymesGI disturbances, rash, mild non-progressive creatinine increase, ophthalmological, auditory, elevated liver enzymes
StatusLicensedLicensedLicensed
Approved indicationsTreatment of chronic iron overload due to transfusion-dependent anaemiasThalassemia majorTreatment of chronic iron overload due to frequent blood transfusions


L’Italia è tra i paesi leader nella cura di queste malattie ereditarie. L’evoluzione della terapia della talassemia ha completamente trasformato, nel tempo, la storia di questa malattia, portandola da una patologia rapidamente fatale a una condizione compatibile con una lunga sopravvivenza e con una buona qualità di vita.Oggi molti soggetti sono sposati ed hanno realizzato il loro desiderio di diventare genitori e nonni.Il percorso del progresso terapeutico, tuttavia, non si e ancora concluso. Negli ultimi 25 anni, le nuove terapie chelanti del ferro, il trapianto di midollo osseo o di cellule staminali, la stimolazione dell’emoglobina fetale, hanno ulteriormente migliorato le prospettive di vita di questi pazienti. In anni più recenti sono state sviluppate altre linee di ricerca, in particolare la terapia genica ed il trapianto in utero. Sono tutti aspetti affascinanti della ricerca clinica e di laboratorio, impensabili in tempi non molto lontani.